Chapitre 2 : quelques aspects de la réaction immunitaire<o:p></o:p>

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Notre organismes subi un certains nombre d’agressions extérieures comme l’intrusion d’élément étrangers appelés antigènes ou interne comme le développement de cellules cancéreuses qui menace notre organisme.<o:p></o:p>

Notre système immunitaire fait intervenir des tissus, des molécules qui détectent et détruisent les menaces.<o:p></o:p>

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Il existe deux types de réponses immunitaires :<o:p></o:p>

- la réponse immunitaire innée est efficace dès la naissance et repose sur des mécanismes de reconnaissance très conservée au cours de l’évolution. On a identifié chez les moustiques, les drosophiles et les vertébrés des récepteurs capables de reconnaître des fragments d’antigènes (TLR) dont les séquences sont très similaires. Les acteurs de l’immunité innée sont des cellules que l’on appelle leucocytes (macrophages, mastocytes, granulocytes, cellules dendritiques).<o:p></o:p>

- le réponse immunitaire adaptative ne concerne que les vertébrés, elle permet la mise en mémoire des antigènes rencontrés. Les acteurs de l’immunité adaptative sont des cellules que l’on appelle lymphocytes (B et T).<o:p></o:p>

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Comment les acteurs de l’immunité interviennent quelles sont leurs stratégies ?<o:p></o:p>

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I)            la réaction inflammatoire : un exemple de réponse innée<o:p></o:p>

1)  Les symptômes<o:p></o:p>

Les symptômes de la réaction inflammatoires sont rougeurs, chaleur, oedème et douleur.<o:p></o:p>

Les leucocytes envahissent le derme, on parle de recrutement cellulaire. Les mastocytes présents dans les tissus vont libérer s’ils sont activés de l’histamine, cette molécule provoque une vasodilation, une augmentation du débit sanguin (rougeur, chaleur) et augmentent la perméabilité permettant la sortie du plasma et provoquant l’oedème.<o:p></o:p>

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D’autres molécules comme les prostaglandines vont être fabriqués par les tissus enflammés et vont se fixer sur les récepteurs sensoriels (les nocicepteurs). Un message sensitif va être envoyé à la moelle épinière qui le transmet au cerveau, ce message douloureux est un facteur qui informe de l’invasion microbienne, bactérienne.<o:p></o:p>

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2)  De la détection à l’élimination des antigènes<o:p></o:p>

a)  La détection d’antigènes par les cellules sentinelles<o:p></o:p>

Sur les membranes des cellules de l’immunité innée, il y a des récepteurs qui sont les PRR (pattern recognition receptors) dont les TLR qui reconnaissent des fragments de paroi bactérienne, ARN ou ADN viral. L’activation des cellules de l’immunité entraine la libération de matériaux appelés cytokines.<o:p></o:p>

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b)  Amplification de la réponse immunitaire innée<o:p></o:p>

Ces molécules (chimiokines ou cytokines) vont attirer sur le site inflammatoires de nouvelles cellules de l’immunité : les monocytes et les granulocytes vont traverser la paroi des vaisseaux sanguins c’est la diapédèse. Les monocytes se transforment en macrophages dans les tissus.<o:p></o:p>

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c)   Élimination des antigènes<o:p></o:p>

Les cellules de l’immunité (granulocytes, cellules dendritiques, macrophages) pratiquent la phagocytose. Elle se passe en cinq étapes :<o:p></o:p>

- adhésion de l’antigène au récepteur PRR sur la membrane du phagocyte<o:p></o:p>

- endocytose / ingestion de l’antigène<o:p></o:p>

- fusion avec les enzymes digestives<o:p></o:p>

- digestion de l’antigène<o:p></o:p>

- rejet des déchets par exocytose<o:p></o:p>

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3)  Les phagocytes coopèrent avec les acteurs de l’immunité adaptative<o:p></o:p>

Les molécules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) sont des protéines / des déterminants à la surface des cellules qui permet de déterminer le soi. Les cellules dendritiques une fois la phagocytose effectué vont associer des fragments d’antigènes au CMH et ainsi présenter à toute les cellules de l’immunité les lymphocytes T et l’antigène à éliminer (les cellules dendritiques et les macrophages ont également la capacité d’associer l’antigène au CMH ce sont des CPA [cellules présentatrices d’antigènes]).<o:p></o:p>

Les CPA sont mobiles dans l’organisme et vont présenter aux lymphocytes dans les ganglions l’antigène<o:p></o:p>

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4)  Le contrôle de l’information<o:p></o:p>

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Les molécules comme l’aspirine ou les corticoïdes empêche les réactions inflammatoires en inhibant la voie de synthèse des prostaglandines (ces molécules ont des effets secondaires et ne doivent pas être pris sans avis médical).<o:p></o:p>

Les prostaglandines stimulent la fabrication d’un mucus gastrique protecteur de l’estomac. L’aspirine en inhibant les effets bénéfiques de prostaglandines peut provoquer des ulcères. Les corticoïdes favorisent l’hyperglycémie, la rétention d’eau et l’élimination du potassium.<o:p></o:p>

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II)         La réponse immunitaire adaptative<o:p></o:p>

La phagocytose est souvent insuffisante dans l’élimination des antigènes ainsi les cellules adaptées à la reconnaissance et à l’élimination spécifiques vont entrer en jeu. Ces cellules sont les lymphocytes.<o:p></o:p>

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1)  Caractéristiques de la réponse immunitaires adaptatives<o:p></o:p>

Un cobaye immunisé contre le tétanos (injection d’antigènes non pathogènes) survie a une injection toxique tétanique mais pas à la toxine diphtérique. L’immunité est spécifique d’un antigène. è Il y a eu reconnaissance de l’antigène mémorisé.<o:p></o:p>

La réponse immunitaire contre la diphtérie implique des substances présentes dans le sérum (fraction liquide du sang) des molécules circulantes. On parle d’immunité à médiation humorale.<o:p></o:p>

La réponse immunitaire contre le bacille de Koch (la tuberculose) implique des cellules (les lymphocytes). On parle d’immunité a médiation cellulaire.<o:p></o:p>

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Comme les lymphocytes reconnaissent spécifiquement les antigènes, quelles sont les molécules présentes dans le sérum participant) la réponse immunitaire adaptative.<o:p></o:p>

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2)  Reconnaissance des antigènes par les lymphocytes : sélection clonale<o:p></o:p>

Il existe différents récepteurs membranaires sur les lymphocytes T et les lymphocytes B.<o:p></o:p>

Sur les lymphocytes B, les récepteurs sont des anticorps membranaires.<o:p></o:p>

Sur les lymphocytes T, les récepteurs sont les TCR (T cell receptors).<o:p></o:p>

Il existe deux types de lymphocytes T :<o:p></o:p>

- Les lymphocytes T4 (possédant des protéines CD4)<o:p></o:p>

- Les lymphocytes T8 (possédant des protéines CD8)<o:p></o:p>

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a)  Reconnaissance des antigènes libres par les lymphocytes B<o:p></o:p>

Les récepteurs membranaires des lymphocytes B sont constitués de quatre chaines protéiques :<o:p></o:p>

- deux chaines légères L pour light<o:p></o:p>

- deux chaines lourde H pour heavy<o:p></o:p>

Ils reconnaissent spécifiquement deux éléments étrangers appelés épitope ou déterminant antigénique grâce à leur partie variable.<o:p></o:p>

Un lymphocyte B ne possède qu’un seul type d’anticorps, on parle de clones.<o:p></o:p>

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b)  Présentation de l’antigène aux lymphocytes T<o:p></o:p>

Les TCR sont des protéines avec une partie constante et une partie variable<o:p></o:p>

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De la même manière que pour les lymphocytes B il n’y a qu’un seul type de TCR pour les lymphocytes T, on parle de clones.<o:p></o:p>

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c)   Mise en place du répertoire immunitaire (clones)<o:p></o:p>

Des cellules souches se multiplie dans la moelle osseuse et exprime à leur surface des TCR ou des anticorps membranaires.<o:p></o:p>

La partie variable des récepteurs est dépendante de l’épissage alternatif au cours de la synthèse protéique.<o:p></o:p>

Les combinaisons entre les parties variables des protéines sont très nombreux ce qui permet de reconnaître de nombreux antigènes y compris nos propres molécules. Ainsi tout ce qui reconnaît  les molécules du soi doivent être éliminés (les clones autoréacifs).<o:p></o:p>

La maturation des clones s’effectue dans la moelle épinière pour les lymphocytes B, dans le thymus pour les lymphocytes T.<o:p></o:p>

La moelle épinière et le thymus sont appelés organes lymphoïdes primaires. Tous les clones susceptibles de reconnaître le soi sont éliminés par apoptose. Les clones immunocompétents sortent de la moelle épinière ou du thymus pour rejoindre la circulation sanguine et les organes lymphoïdes secondaires (la rate, les ganglions lymphatiques)<o:p></o:p>

Quand les lymphocytes T et les lymphocytes B reconnaissent les antigènes on dit qu’ils sont sélectionner.<o:p></o:p>

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Comment cette sélection aboutit à l’élimination de l’antigène ?<o:p></o:p>

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3)  Réaction immunitaire à réaction humorale : de la sélection des lymphocytes B à la destruction des antigènes<o:p></o:p>

Quand un clone de lymphocytes B fixe un antigène (sélectionné), il se multiplie par mitose (phase d’amplification) et va se transformer dans les organes lymphoïdes secondaires et va se différencié en plasmocyte.<o:p></o:p>

Ce sont des cellules avec ribosomes, appareil de golgi. Ces cellules sont donc spécialisées dans la synthèse protéique où les lymphocytes B vont se différencier en lymphocytes B mémoire. Les plasmocytes secrètent des anticorps libres (circulant) capable de reconnaître l’antigène. Les anticorps circulent dans tout l’organisme mais rencontre l’antigène qui le neutralise par agglutination (complexe immun).<o:p></o:p>

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Les anticorps sécrétés par les plasmocytes sont les effecteurs de la réaction immunitaire adaptative, leur action est de neutraliser les antigènes. Les phagocytes (effecteur de la réaction immunitaire innée) vont détruire les antigènes.<o:p></o:p>

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4)  Réaction immunitaire à médiation cellulaire de la sélection des lymphocytes T à la destruction des antigènes associés au CMH.<o:p></o:p>

Quand un clone de lymphocyte T8 reconnaît l’antigène présenter par un CPA dans les ganglions lymphatiques, il est sélectionné. Les lymphocytes T8 se multiplient par mitose (phase d’amplification) et se transforment (phase de différenciation) en lymphocytes T cytotoxiques ou en lymphocytes T cytotoxiques mémoires. Les lymphocytes T cytotoxiques vont sortir des ganglions lymphatiques et vont rejoindre le tissu infecté ou la tumeur / les cellules greffées.<o:p></o:p>

Les cellules anormales présentent les antigènes en association avec le CMH. Les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent les cellules à éliminer, le contact cellulaire va déclencher la libération de protéines appelées perforines, qui crée dans la cellule cible des pores ce qui provoque l’entré d’eau dans la cellule cible qui gonfle et éclate, et d’autre signaux chimiques, qui déclenche l’apoptose de la cellule cible.<o:p></o:p>

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Cette immunité à médiation cellulaire est dirigée contre les virus, cancers et greffes.<o:p></o:p>

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5)  Les lymphocytes T4 : plaque tournante de la réponse immunitaire adaptative<o:p></o:p>

a)  Sida et mise en évidence du rôle essentiel des lymphocytes T4<o:p></o:p>

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Il y a à la surface du virus des protéines gp120 qui sont reconnu par les CD4 des cellules de l’immunité (lymphocytes T4 et macrophages).<o:p></o:p>

L’ARN viral entre dans la cellule cible, l’ARN est transformé en ADN viral par transcriptase inverse, l’ARN viral s’incorpore au génome de la cellule hôte (enzyme intégrase) puis il y transcription et traduction de la protéine virale. Ensuite vient l’assemblage des protéines virales en virus, puis le bourgeonnement entrainant la mort des lymphocytes T4.<o:p></o:p>

Le virus de l’immunodéficience humaine entraine le syndrome de l’immunodéficience acquise en trois phases :<o:p></o:p>

- la primo infection (dure quelques semaines) : - augmentation de la quantité de VIH et diminution des T4.<o:p></o:p>

                                                                                - augmentation du nombre d’anticorps anti-VIH et des lymphocytes T è il y a reconnaissance par l’organisme de l’antigène ce qui déclenche une réponse immunitaire adaptative.<o:p></o:p>

                                                                                - diminution de la quantité de VIH et augmentation du nombre de lymphocytes T4 è les anticorps et les lymphocytes neutralise les antigènes libres et les cellules infectés. <o:p></o:p>

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- phase asymptomatique :                                  - augmentation des anticorps des lymphocytes T cytotoxiques et un faible taux du VIH è le système immunitaire fonctionne normalement pendant plusieurs années. La réponse immunitaire humorale et cellulaire maintient un taux faible du virus pendant plusieurs années cependant le virus est toujours présent et attaque les lymphocytes T4 qui diminue petit à petit.<o:p></o:p>

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- phase Sida déclaré :                                          - la quantité de lymphocytes T4 devient faible è il y a  une chute du taux des anticorps et des lymphocytes T cytotoxiques, l’organisme n’a plus de défense immunitaire. Le VIH se développe. Il y a augmentation du taux de VIH et des autres pathogènes (antigènes). Cela provoque l’apparition de maladies opportunistes.<o:p></o:p>

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Quand le virus s’attaque aux lymphocytes T4, il y a une acquisition progressive d’une immunodéficience. Les lymphocytes T4 sont donc indispensables au déclenchement d’une réponse immunitaire adaptative. Comment les lymphocytes T4 interviennent dans la réponse immunitaire.<o:p></o:p>

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b)  Les lymphocytes T4 coopèrent avec les autres acteurs de l’immunité adaptative.<o:p></o:p>

Les lymphocytes B seuls ne peuvent pas induire de réponse immunitaire adaptative humorale (pas de production d’anticorps si les lymphocytes B sont seuls)<o:p></o:p>

Les lymphocytes T4 activés fabriquent des molécules solubles s’appelant interleukines 2 qui vont stimuler la prolifération des lymphocytes B et des lymphocytes T.<o:p></o:p>

Quand un clone de lymphocytes T4 fixe un antigène associé au CMH de cellules présentatrice d’antigène, on dit que le clone est sélectionné. Les lymphocytes T4 se multiplient (amplification) et se transforment (différenciation) en lymphocytes T auxiliaire (lymphocytes T auxiliaire est une cellule sécrétrice d’interleukine 2) et en lymphocytes T auxiliaire mémoire.<o:p></o:p>

L’interleukine 2 stimule la mitose des lymphocytes B, T4 et T8 ainsi que leurs différenciation en plasmocytes, lymphocytes auxiliaires et lymphocytes cytotoxiques.<o:p></o:p>

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Les lymphocytes T4 sont donc indispensables aux phases d’amplification, prolifération dans la réponse adaptative.<o:p></o:p>

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III)      Le phénotype immunitaire au cours de la vie<o:p></o:p>

À la naissance, l’immunité innée est présente car ce sont les anticorps de la mère qui sont fournis à l’enfant par alimentation (le lait maternel).<o:p></o:p>

Au cours de notre vie notre organisme est confronté à des antigènes variés (comme la varicelle). La varicelle ne se déclare qu’une seule fois à cause d’une mise en mémoire des antigènes. <o:p></o:p>

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1)  Mise en mémoire des antigènes<o:p></o:p>

(Pour une réponse à médiation humorale) L’injection d’un antigène A (GRM) provoque la multiplication des lymphocytes B et la synthèse d’anticorps spécifique anti-A. Il existe un délai d’une semaine entre l’injection et la synthèse d’anticorps è c’est la réponse primaire.<o:p></o:p>

Une seconde injection (faite un mois plus tard) provoque la multiplication des lymphocytes B et la synthèse des anticorps en plus grande quantité et plus rapidement è c’est la réponse secondaire.<o:p></o:p>

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(Pour une réponse à médiation cellulaire) La greffe de peau A sur une souris C est rejetée au bout de 10 jours par les lymphocytes T cytotoxiques, la même greffe est effectué un mois plus tard et est rejetée au bout de trois jours donc plus rapidement.<o:p></o:p>

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Un premier contact avec un antigène active les lymphocytes spécifiques de cet antigène qui se multiplie et se différencie en cellules effectrices. Ces étapes de la réponse primaire prennent du temps.<o:p></o:p>

Un second contact identique entraine une réponse plus rapide et plus importante, il faut donc envisager une mise en mémoire des acteurs de l’immunité adaptative (lymphocytes B mémoire, lymphocytes T cytotoxiques mémoires, lymphocytes T auxiliaires mémoires) qui répondent aussitôt à l’intrusion d’un antigène et qui évitent à une maladie de se déclencher une deuxième fois.<o:p></o:p>

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2)  Vaccination et mise en mémoire artificielle<o:p></o:p>

Certains antigènes déclenche des maladies mortelles dès le premier contact. La vaccination permet un premier contact non pathogène et l’organisme se défendra mieux lors d’un second contact<o:p></o:p>

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3)  Que contient un vaccin ?<o:p></o:p>

Un vaccin contient des particules antigéniques non pathogènes c’est-à-dire des microbes atténués ou inactivés, des anatoxines (toxines bactériennes) ou des molécules microbiennes.<o:p></o:p>

Les adjuvants (sels d’aluminium, ou particules lipidiques squalènes) sont reconnus par les PRR des cellules sentinelles de la réponse immunitaire innée. Les adjuvants vont amplifier la réponse immunitaire adaptative par le biais de la réponse inflammatoire.<o:p></o:p>

Même si la durée des lymphocytes mémoires est longue des rappels sont parfois nécessaires si l’on veut être immunisés toute sa vie. Être séropositif c’est avoir dans son sérum d’anticorps que l’on cherche.<o:p></o:p>

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Le phénotype immunitaire évolue au cours de la vie en fonction des antigènes rencontrés naturellement ou artificiellement (par vaccination) et permet à l’organisme de se défendre plus rapidement.<o:p></o:p>

Le phénotype immunitaire est propre à chacun. Le stress affaiblit le système immunitaire.<o:p></o:p>